Gabapentinoidy v léčbě neuropatické bolesti

MUDr. Marek Hakl

Neuropatická bolest je způsobená poškozením nebo onemocněním somtosenzorického nervového systému. Podle lokalizace poškození dělíme neuropatickou bolest na centrální, vznikající poškozením centrálního nervového systému a periferní, vznikající v důsledku periferní nervové léze. V české terminologii se však s pojmem neuropatická bolest setkáváme spíše ve spojení s periferní bolestí, pro centrální bolesti používáme termín neurogenní bolest.

Podle dalšího dělení rozlišujeme bolest stimulovanou a bolest spontánní. Mezi stimulované bolesti patří alodynie (bolest vyvolaná podnětem, který ji za normálních okolností nevyvolává)  a hyperalgezie (snížení prahu pro bolest v postižené oblasti). Stimulus může být mechanický, termický nebo chemický. Spontánní bolest může být buď trvalá (většinou pálivá) nebo paroxysmální (většinou bodavá, vystřelující). Parestezie a dysestezie mohou být spontánní či vyvolané stimulem. Spontánní a vyvolaná bolest se často u nemocného kombinují. Spontánní bolest zjistíme anamnesticky, kdežto vyvolanou bolest ozřejmí senzitivní stimulace během objektivního vyšetření citlivosti. Neuropatická bolest je vždy ohraničena příslušnou inervační oblastí a bývá spojena se senzitivním deficitem, hyperpatií a alodynií. Neuropatická bolest může časově navazovat na neurogenní lézi, stejně tak se však může objevit s časovou prodlevou. Pacienti nejčastěji charakterizuji bolest jako: ostrou, palčivou, vystřelující nebo bodavou. Velmi často je udáváno noční zhoršení bolesti.

Incidence neuropatické bolest se u evropské populace udává asi 7-8% (1).

Z hlediska trvání bolesti rozlišujeme bolest akutní, chronickou nebo záchvatovitou. Akutní bolest je krátkodobého charakteru, obvykle netrvá déle jak 3 měsíce, chronická bolest je dlouhodobá. Akutní bolest je obvykle nociceptivní, jen vzácně neuropatická (např. herpes zoster). Většina pacientů s neuropatickou bolestí má chronickou bolest.

Léčba neuropatické bolesti je často velmi obtížná, terapeutická odpověď na jednotlivé léky je nepředvídatelná a velmi individuální. Tato nejednotnost vedla ke vzniku různých metodických pokynů, často se od sebe výrazně lišících. K určitému sjednocení došlo v roce 2006, kdy Evropská federace neurologických společností (EFNS) vydala první metodické pokyny, které byly v roce 2009 aktualizovány (2).

Léčba silné neuropatické bolesti by měla být především komplexní, vedle účinné farmakoterapie by měla zahrnovat i fyzikální terapii, psychoterapii či vhodné invazivní léčebné přístupy.

Doporučené postupy EFNS (2) přináší velmi přehledný souhrn účinnosti jednotlivých léků vycházející z výsledků EBM (medicíny založené na důkazech). Tyto léky jsou následně dle účinnosti a výskytu nežádoucích příhod řazeny u jednotlivých bolestivých stavů na léky první, druhé a třetí volby.

Gabapentin:

Přesný mechanismus účinku gabapentinu není znám. Předpokládá se jeho vazba na přidatnou podjednotku α2δ  napěťově řizenych kalciovych kanalů v centralnim nervovem systemu, snižuje excitabilitu neuronů v hyppocampu vazbou na presynaptické NMDA receptory. Gabapentin prostupuje dobře hematoencefalickou bariérou a moduluje syntézu GABA (kyselina ganma-aminomáslená). Biologická dostupnost gabapentinu je asi 60% a lze ji navýšit počtem dávek (3). Gabapentin se  jen minimálně se váže na plazmatické proteiny, neovlivňuje transaminázy v játrech a vylučuje se výhradně ledvinami (4, 5 ). Účinek léčby gabapentinem u neuropatické bolesti byl poprvé popsán v r. 1995 Rosnerem a Staceyem  a na experimentálních modelech Bennettem a Shimoyamou. Další klinické studie věnované léčbě neuropatické bolesti GBP publikoval u bolestivé diabetické neuropatie Backonja, u postherpetické neuralgie Rice a Rowbotham  a u neuropatických bolestí různé etiologie Serpell (6).

Gabapentin se podává 3 x denně v postupně se zvyšující dávce v rozmezí 300-3600 mg denně. Jako minimální účinná dávka je považováno 900 mg denně.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří ospalsot, vertigo, slabost.

Pregabalin:

Přesný mechanismus účinku pregabalinu také není znám. Pregabalin se silně váže na přidatnou podjednotku (α2-δ protein) napěťově řizených kalciovych kanalů v centrálním nervovém systému. Důsledkem je omezeni vstupu kalcia do presynapticke časti nervovych buněk a nasledně redukce uvolňovaní některých neurotransmiterů, glutamatu, noradrenalinu a substance P (7-13).

Účinek pregabalinu při léčbě neuropatické bolesti byl zkoumán v 10 randomizovaných dvojitě zaslepených a placebem kontrolovanýchstudiích s celkovým počtem 2 750 pacientů. Čtyři studie sledovaly účinek fixní dávky pregabalinu 75–600 mg/den podávané po dobu 5–13 týdnů u 1 034 nemocnych s postherpetickou neuralgii (PHN), pět studii bylo provedeno

rovněž s fixni davkou 75–600 mg/den po dobu 5–12 tydnů u 1 378 nemocnych s diabetickou polyneuropatii a v jedné studii byla podávána flexibilni dávka 150–600 mg/den nebo fixni dávka 600 mg/den po dobu 12 týdnů 338 nemocným buď s diabetickou polyneuropatií, nebo s postherpetickou neuropatií. Dávka 75 mg/den se ukázala jako neúčinná, vice než 50% snížení intenzity bolesti zaznamenalo ve skupině placeba 19 % pacientů, ve skupině pregabalinu 150 mg/den 26 %, při dávce 300 mg/den 34 % a při davce 600 mg/den 47 % pacientů. Flexibilní dávkování, umožňující pružnou individuální titraci, má výhodu lepši reakce na případný výskyt nežádoucích účinků. V tomto režimu zaznamenalo vice než 50% úlevu od bolesti kolem 50 % pacientů a 30% úlevu až 66 % pacientů (14). Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří ospalost a vertigo.

Převod z gabapentinu na pregabalin

Je-li nahrazován gabapentin pregabalinem v antikonvulzní indikaci, dávka by měla být postupně titrována po dobu nejméně jednoho týdne, aby se co nejvíce omezilo riziko zvýšeného výskytu záchvatů.

Přímý převod je doporučován, je-li indikací neuropatická bolest. Výsledky řady studií ukazují, že přímé převedení z gabapentinu na pregabalin přes noc je úspěšné, bez výskytu nepřijatelných nežádoucích účinků po jednom týdnu od konverze (15). V obou studiích bylo převodu z gabapentinu na pregabalin dosaženo přerušením léčby gabapentinem po večerní dávce a zahájením léčby pregabalinem následujícího rána Tab.1.

Tabulka – Dávková ekvivalence gabapentinu a pregabalinu pro konverzní protokol

Duální léčba gabapentinoidy:

Duální léčba gabapentinoidy zahrnuje současné úžívání gabapentinu a pregabalinu. Názory na tuto kombinaci se značně liší. Oba dva gabapentinoidy mají podobný, nikoliv však totožný princip účinku, proto některí autoři předpokládají aditivní účinek. Toto tvrzení však není podloženo velkými klinickými studiemi a stojí spíše na osobní zkušenosti a jednotlivých kazuistikách. V současné době nelze duální léčbu gabapentinoidy zařadit mezi standrardní doporučovanou léčbu, ale může nám v případě farmakorezistentních bolestí posloužit jako poslední terapeutický pokus.

Závěr:

Oba dva léky patří v rámci doporučených postupů k lékům první linie, z osobní zkušenosti spíše upřednostňuji pregabalin, u kterého je nižší výskyt nežádoucích účinků při dosažení terapeutické hladiny. Pacienti také upřednostňují užívání 2 x denně, pozitivní je i vliv na zlepšení kvality spánku. V každém případě nám oba dva léky poskytují jednu z nemnoha možostí léčby, často velmi torpidní, neuropatické bolesti.