Léčba bolesti u revmatologických onemocnění

Prim. MUDr. Marek Hakl, Ph. D.

Obecně se způsob léčby bolesti chronických bolestivých stavů  řídí především patofyziologickým podkladem bolesti. Zatímco u bolesti neuropatické používáme jako léky první volby antikonvulziva, v léčbě nocicpetivní bolesti jsou lékem první volby analgetika. Odlišnosti v léčbě oproti ostatním diagnózám nalezneme ale i v případě některých revmatologických onemocnění u kterých je přítomná výrazná zánětlivá komponenta. To se týká především revmatické artritidy, kde k lékům první volby patří DMARDs (Disease modifying drugs), případně biologické léky blokující TNF-alfa nebo kortikoidy. Drobná specifika analgetické léčby nalezneme i v léčbe osteoartrózy, kdy učitou pozitivní roli mohou mít léky ze skupiny SYSADOA (symptomatic slow acting drugs of osteoartrosis).

Farmakoterapie většiny ostatních revmatologických bolestivých stavů se řídí základními pravidly účelné farmakoterapie bolesti. Je nutné si však uvědomit, že farmakoterapie je sice významnou, ale pouze součástí komplexního léčebného přístupu, který vedle ní zahrnuje fyzikální terapii, invazivní léčebné přístupy, psychoterapii a  řadu dalších metod.

Základy farmakoterapie bolesti

Základní strategii léčby bolesti představuje třístupňový analgetický žebříček Světové zdravotnické organizace (WHO), původně určený pro léčbu nádorové bolesti. Pro svoji názornost a jednoduchost byl následně převzat i pro léčbu bolesti neonkologické. Současná strategie léčby bolesti výrazně méně rozlišuje mezi příčinami bolesti, naopak klade výrazně větší důraz na intenzitu bolesti a její odezvu na zavedenou terapii.

Analgetický žebříček používá dvě základní skupiny analgetik – neopioidní (1. stupeň) a opioidní analgetika (2. a 3. stupeň). Podle třístupňového žebříčku WHO se u mírných bolestí (VAS 0–3) doporučuje začínat s analgetiky 1. stupně. V případě nedostatečného efektu (středně silná bolest VAS 4–6) se přidávají slabá opioidní analgetika, a pokud nedochází k dostatečné úlevě od bolesti (silná bolest VAS 7–10), doporučuje se vyměnit slabé opioidy za silné.

Použití silné opioidní medikace i v léčbě neonkologické bolesti „legitimizoval“ v roce 1998 tzv. Frankfurtský konsensus. Jednalo se o setkání 20 expertů  různých odborností iniciované EFIC (European Federation of IASP Chapters). Toto setkání inicializovalo vytvoření nových standardů léčby neonkologické bolesti, které vychází z třístupňového žebříčku WHO s pevně zakotvenou pozicí silné opioidní medikace na posledním stupni léčby.

Obecné zásady farmakoterapie bolesti

• Volba a vedení analgetické léčby vychází z pacientova údaje o intenzitě a charakteru bolesti a z konkrétního klinického stavu. Nerozhoduje biologický původ bolesti (nádorová, nenádorová) ale její intenzita.
• Při výběru léčiva z analgetického žebříčku se u chronické bolesti uplatňuje postup „zdola nahoru“ (step up).
• V léčbě chronické bolesti má jednoznačnou přednost neinvazivní podávání analgetik – perorálně, transdermálně, rektálně.
• Analgetika se podávají v pravidelných časových intervalech
• Analgetika titrujeme proti bolesti a používá se nejnižší analgeticky efektivní dávka.
• Kombinace neopioidních a opioidních analgetik má aditivní účinek a při kombinaci s paracetamolem až synergní účinek. Aditivní efekt má u některých bolestivých stavů i kombinace analgetik s adjuvantními analgetiky (antidepresiva, antiepileptika)  a paracetamolu s nesteroidními antiflogistiky (NSA). Zásadně se nekombinují jednotlivá NSA (zvýšení riziko vedlejších účinků, špatná orientace v maximální dosažené dávce, stropový efekt ).
• Analgetickou léčbu je nutno individualizovat z hlediska volby i dávky analgetika.
• Od počátku je nutná monitorace účinnosti léčby a vedlejších účinků analgetik, které je nutno neodkladně léčit.
• U mnoha typů chronické bolesti je na místě pacienta vybavit záchrannou medikací k řešení průlomové a incidentální bolesti. S výhodou se používají analgetika s rychlým nástupem účinku. Průlomová bolest je náhle vzniklá ataka krátkodobé intenzivní bolesti, která pro svoji intenzitu není dostatečně utlumena základní dávkou dlouhodobě podávaného analgetika.
• Prospěšnost analgetické léčby by měla zřetelně převyšovat její vedlejší projevy.

Analgetika podle skupin

Neopioidní analgetika

Neopioidní analgetika tvoří chemicky různorodou skupinu. Ta zahrnuje paracetamol s metamizolem a nesourodou skupinu nesteroidních antiflogistik.

Paracetamol – analgetikum bez protizánětlivého účinku. Doporučené dávkování je  650 –1000 mg po 4–6 hodinách. Výraznější analgetický efekt dosahuje od 625 mg v jednotlivé dávce, nižší dávkování má převážně antipyretický účinek. Rychlost nástupu asi 30 minut, maximální denní dávka je 4000 mg, při dlouhodobějším podávání je bezpečná denní dávka 3000 mg. Při vyšším dávkování hrozí riziko hepatotoxicity opatrnosti je třeba dbát u malnutrice, hepatitidy C a dalších stavů spojených s jaterním poškozením,  Paracetamol je u seniorů pro své minimální nežádoucí účinky neopioidním analgetikem první volby. Je také analgetikem 1. volby v období těhotenství a laktace.

Paracetamol je lékem první volby v léčbě bolesti osteortrózy, kdy je výhodné i jeho používání v kombinaci s analgetiky jiných skupin, v léčbě bolestí při revmatické artritis je zpravidla neúčinný, zde raději volíme NSA, nejlépe COX II preferenční či koxiby.

Metamizol je analgetikum s nástupem účinku 30 minut, obvyklé dávkování je 500 mg 4x denně. Vzhledem k riziku agranulocytózy je nevhodný k dlouhodobému podávání, obezřetní musíme být pro závažné analfylaktoidní reakce. S propyfenazonem tvoří metamizol oblíbenou analgetickou směs se spasmolytickým efektem – Algifen. Metamizol je prvním lékem volby u viscerálního typu bolesti, revmatologickým pacientům nepřináší oproti paracetamolu žádný benefit.

Nesteroidní antiflogistika

Princip účinku nesteroidních antiflogistik spočívá převážně v blokádě enzymů cyklooxygenázy (COX), která mění kyselinu arachidonovou na prostaglandiny. Existují dva isoenzymy COX-1 a COX-2. Forma COX-1 je syntentizována v řadě orgánů (játra, ledviny, žaludeční sliznice, krevní destičky) a podílí se na jejich fyziologické funkci. COX-2 forma je v malém množství přítomna v buňkách macula densa a v mozku. Jejich hladina výrazně stoupá při zánětu a traumatu. Vedle tohoto principu účinku se může na výsledném efektu podílet i ovlivnění serotoninergního systému mozku a ovlivnění bradykininem a cytokiny navozené hyperalgezie pomocí inhibice uvolňování TNFα.

Dlouhodobé užívání NSA zvyšuje riziko ledvinného poškození a vznik ulcerací a krvácení v zažívacím traktu. Riziko krvácení je u seniorů 4x větší než u mladší části populace, při dlouhodobějším podávání neselektivních NSA je vhodné  souběžně s podáváním blokátorů protonové pumpy.

Poznámky k terapii neopioidními analgetiky

NSA jsou indikována v monoterapii k léčbě mírné a středně silné bolesti. Pro léčbu silné bolesti je třeba vždy kombinace s opioidy. Zvyšování dávek neopioidních analgetik nad uvedenou maximální denní dávku obvykle nevede k posílení analgetického účinku, ale k zvýšení rizika závažných nežádoucích účinků. Existuje velká variabilita účinku (a nežádoucích účinků) jednotlivých analgetik u daného pacienta. Někdy je výhodné vyzkoušet jiné neopioidní analgetikum. Kombinace paracetamolu nebo metamizolu s nesteroidními antiflogistiky zvyšuje analgetický účinek. Kombinace jednotlivých nesteroidních antiflogistik není racionální a zvyšuje riziko nežádoucích účinků.

Pro dlouhodobé podávání NSA je vhodné použít některé z COX II preferenčních NSA (meloxicam, aceclofenac) případně koxibů (celecexib, etoricoxib). V případě použití koxibů je zapotřebí zvýšené opatrnosti u pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem.

Opioidy

Slabé opioidy

Kodein je slabým m-agonistou. V organismu je biotransformován na morfin. Často je používán v kombinaci s paracetamolem.

Dihydrokodein je semisyntetický analog kodeinu. K dispozici je retardovaný dihydrokodein, který lze podávat v dávkách 60–120 mg po 12, případně i 8 hodinách (v případě, že tableta „nedotahuje“ 12 hodinový interval).

Tramadol vykazuje duální efekt, jednak působí jako slabý m-agonista, ovlivňuje však i zpětné vychytávání serotoninu v CNS. Na trhu je přítomen v řadě aplikačních forem, od injekční, přes čípkovou až po tablety s bifázickým efektem a účinností 24 hodin.

Kombinace slabých opioidů s neopioidními analgetiky zvyšuje účinek obou s následnou možností snížení dávky. S tím souvisí omezení vedlejších účinků závislých na dávce. Dnes jsou již na trhu i výhodné kombinované léky obsahující tramadol s paracetamolem.

Silné opioidy

Maximální denní dávky silných opioidů nejsou striktně určeny a nejsou limitovány farmakologickým stropovým efektem, v praxi však velmi často vidíme, že od určitých vysokých dávek silných opioidů nedochází k adekvátnímu navýšení klinického efektu.

Mezi nejhojněji používané silné opioidy patří:

Morfin je klasickým standardem v léčbě silné bolesti. Injekční forma je vhodná pro léčbu silné akutní bolesti, perorální formy s postupným uvolňováním působící 12 h nebo až 24 h jsou určeny pro chronickou bolest. Pro léčbu průlomové bolesti je vhodný morfin s bezprostředním uvolňováním (Sevredol), který je opět po krátkodobém přerušení registrace dostupný.

Fentanyl v transdermálním terapeutickém systému (TTS) je vhodný pro léčbu silné chronické bolesti. Výhodou léčby fentanylem v TTS je velmi stabilní plazmatická koncentrace fentanylu. Náplast při první aplikaci začíná působit až s odstupen 12-18 hodin, se stejným odstupem se projeví i případně navýšení či snížení dávky. Náplasti se aplikují jednou za tři dny a je doporučeno střídat místa aplikace. Ekvianalgeticky je fentanyl 100x silnější než morfin.

Hydromorfon je efektivní µ agonista, lze jej uplatnit obecně v rámci rotace opioidů, k dispozici je v retardované 12 a 24  hodinové formě. Ekvianalgeticky je 5–7x silnější než morfin.

Oxykodon je další silný opioid určený pro léčbu silné chronické neonkologické bolesti, v některých případech i akutní bolesti. Pravděpodobně díky agonismu i na κ receptorech je vhodným opioidem pro léčbu neuropatické bolesti. Ekvianalgeticky je 2x silnější než morfin. Nově je k dispozici kombinovaný lék obsahující oxycodon a naloxon v poměru 2:1. Je určen pro ty pacienty, kteří dobře reagují na opioidní léčbu, která je však zároveň doprovázena torpidní zácpou. Perorálně podaný naloxon dokáže velmi efektivně odstranit opioidy indukovanou zácpu při zachování analgetického účinku oxycodonu.

Buprenorfin je dostupný v náplasťové formě s délkou účinnosti jedné náplasti 72-84 hodin. Výhodou buprenorfinu je nezávislost vylučování z organizmu na ledvinných funkcích.

Tapentadol je horkou novinkou na českém trhu. K dispozici je od 1. srpna 2012. Tapentadol je silné opioidní analgetikou s duálním efektem. Je agonistou na µ opioidních receptorech, zároveň je inhibitorem zpětného vychytávání noradrenalinu v CNS. Dávkování tapentadolu je 1 tbl. a 12 hodin. K dispozici je v dávkách 50,100,150, 200 a 250 mg, zdravotní pojišťovny mu přisoudily specifický dvojí systém úhrady – základní a zvýšený.

Maximální dávky silných opioidů nejsou stanoveny, farmakologicky jsou bez stropového efektu. Limitujícím faktorem v jejich užívání  je výskyt nežádoucích účinků. Nejčastěji se objevují ospalost, závratě, zmatenost, nauzea, zvracení a zácpa. Jejich nižší výskyt byl zaznamenán u forem s postupným uvolňováním a zejména u transdermálních forem. Při nasazování opioidní medikace je důležitá pomalá titrace vždy od nejnižší možné dávky a dále titrace dle tolerance a analgetické účinnosti, pečlivé sledování výskytu nežádoucích účinků a rychlá terapeutická reakce.

Literatura:

1. World Health Organisation. Cancer Pain Relief: with a guide to opioid availability, 1986.
2. Doležal T., Hakl M., Kozák J.,  Kršiak M., Lejčko J., Skála B., Sláma O., Ševčík P., Vorlíček J., Metodické pokyny pro farmakoterapii bolesti, Bolest - Suplementum,2009; 2: 4-27
3. Chan F., Lanas, A., Scheiman, J., et al. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in publish with osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a randomised trial. Lancet publisher online June, 17, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)60673-3.