Léčba chronické bolesti opioidy – využití transdermálních systémů

Souhrn

Bolest je jeden z nejčastějších vjemů, se kterým se člověk v životě setkává. V České republice je druhou nejčastější příčinou pracovní neschopnosti. Strategie léčby bolesti se řídí podle třístupňového žebříčku WHO. První stupeň tvorí neopioidní analgetika, druhý stupeň slabé opioidy a třetí stupeň silné opioidy. Silná opioidní medikace je k dispozici v tabletové i náplas´tové formě. K dispozici jou dvě účinné látky, fentanyl a buprenorfin. Fentanyl byl prvním opioidem použitým pro transdermální podávání. Má 70–100krát vyšší dávkovou účinnost než morfin, poměrně nízkou molekulovou hmotnost (336,5 D), je vysoce rozpustný v tucích a zároveň i ve vodě. Fentanyl je čistým agonistou µ-receptorů, a nemá tedy stropový účinek. Buprenorfin je semisyntetický opioid, analgetikum – anodynum. Je parciálním agonistou µ-receptorů, antagonistou κ-receptorů a slabým agonistou d-receptorů. Vysoká rozpustnost v tucích i ve vodě, nízká molekulární hmotnost a konfigurace molekuly usnadňují průnik do tkání jak při slizničním, tak při transdermálním a parenterálním podávání

Úvod

Bolest patří mezi jeden z prvních vjemů, se kterými se člověk ve svém životě setkává, a který ho doprovází po celou dobu jeho existence. Světová zdravotnická organizace (World Health Organization, WHO) i Mezinárodní společnost pro studium bolesti (International Association for the Study of Pain, IASP) definují bolest jako: „Nepříjemný senzorický a emocionální prožitek spojený se skutečným či potencionálním poškozením tkání nebo zážitek, který je v termínech takového poškození popisován. Bolest je vždy subjektivní.“

Chronická bolest patří mezi nejrozšířenější medicínské problémy současnosti s výrazným socioekonomickým dopadem. Prevalence chronické bolesti v ekonomicky rozvinutých státech se udává kolem 20 %. Frekvence výskytu chronické bolesti v jednotlivých evropských zemích se liší jen mírně. Jedna z mála evropských studií provedená v roce 2006 v patnácti evropských zemích a v Izraeli prokázala, že 19 % dospělého obyvatelstva má zkušenosti s dlouhodobou bolestí. Studie ze severských zemí hovoří o 24,2% výskytu chronické bolesti v Norsku a 20,2% výskytu ve Švédsku. Nejnižší výskyt chronické bolesti je ve Španělsku, v Irsku a ve Velké Británii (12–30 %), nejvyšší naopak v Itálii, Polsku a Norsku (26–30 %). Toto procento se v důsledku stárnutí populace postupně zvyšuje.

Obdobné výsledky ukazují i studie prováděné na populaci v České republice, jedno z mála českých sledování udává, že bolest je důvodem asi 20 % návštěv u praktického lékaře.

Farmakoterapie bolesti

Cílem léčby je zmírnění až odstranění bolesti, zvýšení funkční kapacity, zajištění nerušeného spánku a celkové zlepšení kvality života.

Strategie léčby bolesti vychází ze třístupňového žebříčku Světové zdravotnické organizace publikovaného poprvé v roce 1986 a původně určeného pro léčbu onkologické bolesti. Záhy byl však zcela přejat i pro léčbu bolesti neonkologické, a to akutní i chronické. Žebříček je tvořen třemi základními stupni terapie – první stupeň pro nejméně intenzivní bolest zahrnuje neopioidní analgetika, druhý stupeň pro intenzivnější bolest přidává k neopioidním

analgetikům slabý opioid a ve třetím stupni je slabý opioid nahrazen opioidem silným. Celou terapii je možné doplňovat koanalgetiky (antikonvulziva, antidepresiva) pro léčbu specifických bolestivých stavů a adjuvantní medikací k potlačení nežádoucích účinků analgetik (antiemetika, laxativa). V indikovaných případech onkologické bolesti lze nově použít systém „elevátor“ (výtah), kdy při velmi intenzivní bolesti a předpokladu rychlého navyšování analgetik je možné druhý stupeň terapie (slabý opioid + neopioidní analgetikum) přeskočit a na neopioidní analgetika navázat přímo nízkou dávkou silného opioidu – obr. 1.

Silné opioidy

Silné opioidy jsou zpravidla agonisty µ-receptorů a jsou určeny pro silné, neztišitelné bolesti, které nelze dostatečně zmírnit neopioidními analgetiky nebo slabými opioidy. Maximální denní dávky silných opioidů nejsou striktně určeny a nejsou limitovány stropovým účinkem. V současné době však hovoříme o klinickém stropovém účinku, jeho překročení již obvykle nepřináší pacientům výraznější úlevu. Tento strop je dán dávkou 160 mg morfinu denně. Tato dávka se ekvianalgeticky převádí na všechny silné opioidy.

V České republice jsou v současné době k dispozici níže uvedené opioidy.

Morfin

Morfin je klasickým standardním léčivem určeným k léčbě silné bolesti. Injekční forma je vhodná pro léčbu silné akutní bolesti, perorální formy s postupným uvolňováním (sustained release, SR) působící 12 hodin až 24 hodin jsou určeny pro chronickou bolest. Pro léčbu průlomové bolesti je vhodný morfin s bezprostředním uvolňováním (immediate release, IR).

Fentanyl

Fentanyl v transdermálním terapeutickém systému (TTS) je vhodný pro léčbu silné chronické bolesti. Výhodou TTS aplikačního systému je schopnost dosažení stabilní plazmatické koncentrace a nižší výskyt nežádoucích účinků včetně zácpy. Určité potíže s autoaplikací TTS systému mohou mít senioři s poruchou zraku nebo třesem rukou. Ekvianalgeticky je fentanyl 100krát silnější než morfin.

Hydromorfon

Hydromorfon je účinný agonista µ-receptorů, kterého lze uplatnit obecně v rámci rotace opioidů. Je k dispozici v retardované formě s 12hodinovým účinkem. Ekvianalgeticky je 5–7krát silnější než morfin.

Oxycodon

Oxycodon je další silný opioid určený pro léčbu silné chronické neonkologické a v některých případech i akutní bolesti. Pravděpodobně i díky agonismu κ- receptorů je vhodným opioidem pro léčbu neuropatické bolesti. Bohužel velmi dobrý analgetický účinek je často doprovázen zácpou. Ekvianalgeticky je 2krát silnější než morfin.

Buprenorfin

Buprenorfin je z farmakologického hlediska parciální agonista µ-receptorů a antagonista κ-receptorů. Přesto je řazen do skupiny silných opioidů, neboť vyšší dávky jsou ekvianalgetické jiným silným opioidům. Trvání účinku je 6–8 hodin (injekční a sublingvální forma). V

transdermální formě (systém TTS) se aplikuje na 3–4 dny. Tento opioid lze užít i v rámci rotace silných opioidů.

Tapentadol

Tapentadol je nejnovější molekula ve skupině silných opioidů. Tapentadol je agonistou opioidních µ-receptorů a zároveň inhibuje zpětné vychytávání noradrenalinu v buňkách centrálného nervového systému. Charakteristický je pro něj nízký výskyt nežádoucích účinků a velmi dobrá afinita k neuropatické bolesti. V současné době je dostupný jak v retardované formě (50–250 mg), tak v rychle působící formě (50, 75 a 100 mg).

Transdermální opioidy

Transdermální buprenorfin

Buprenorfin je semisyntetický opioid, analgetikum – anodynum. Je parciálním agonistou µ-receptorů, antagonistou κ-receptorů a slabým agonistou d-receptorů. Řadí se mezi silné opioidy. Vysoká rozpustnost v tucích i ve vodě, nízká molekulární hmotnost a konfigurace molekuly usnadňují průnik do tkání jak při slizničním, tak při transdermálním a parenterálním podávání. Dechový útlum se vyskytuje při použití buprenorfinu zřídka a ojediněle je klinicky významný. Transdermální buprenorfin je k dispozici ve formě náplastí s 20 mg, 30 mg a 40 mg účinné látky (35, 52,5 a 70 mg/h) pro léčbu středně silné a zejména silné chronické nádorové i nenádorové bolesti. Ekvianalgetický poměr dávky transdermálního buprenorfinu k dávce perorálního morfinu se pohybuje kolem hodnoty 1 : 100.

Buprenorfin v náplasťové formě v matrixovém systému je na světovém trhu k dispozici od roku 2001, od roku 2003 pak v České republice ve formě náplastí s obsahem 20, 30 a 40 mg (s uvolňováním 35, 52,5 a 70 mg/hodin) pro transdermální podání k léčbě středně silné a zejména silné chronické nádorové i nenádorové bolesti s garantovanou účinností po dobu 72 hodin. Novinkou je prodloužení účinnosti náplasti až na 96 hodin, tzn. náplast může být měněna pouze dvakrát za týden. Ostatní náplasťové buprenorfiny na českém trhu mají doporučenou výměnu po třech dnech.

Výhodou buprenorfinu je jeho nezávislost vylučování na ledvinném systému, proto ani u starších seniorů na rozdíl od jiných opioidů není zapotřebí dávku redukovat. Při zahajování terapie vždy začínáme nejslabší dostupnou dávkou, kterou dále pozvolna titrujeme až do dosažení pozitivního analgetického účinku. Nejčastějším nežádoucím účinkem je vznik lokálního toxoalergického exantému. Jako první opatření se doporučuje promazání kyselinou panthotenovou, pokud exantémy přetrvávají, je obvykle nutný přechod na jiný silný opioid.

Transdermální fentanyl

Fentanyl byl prvním opioidem použitým pro transdermální podávání. Má 70–100krát vyšší dávkovou účinnost než morfin, poměrně nízkou molekulovou hmotnost (336,5 D), je vysoce rozpustný v tucích a zároveň i ve vodě. Fentanyl je čistým agonistou µ-receptorů, a nemá tedy stropový účinek.

První náplasťové systémy fentanylu využívaly tzv. rezervoárový systém, který byl postupně nahrazen systémem matrixovým. Dostupné dávky na českém trhu od většiny výrobců jsou, 12, 25, 50, 75 a 100 µg/24 hodin. Toto široké spektrum zabezpečuje dostatečnou terapeutickou šíři pro většinu pacientů. Opět je důležité terapii zahajovat nejnižší dostupnou

dávkou s postupnou titrací. U seniorů se doporučuje redukce dávky asi o 20 %, protože fentanyl je vylučován ledvinami

Použití náplasťových forem

Náplasťové formy jsou v každém případě vítaným zpestřením silné opioidní léčby a řada pacientů i lékařů je preferuje především pro komfortní aplikaci a nižší výskyt obstipace ve srovnání s tabletovými formami. Neexistuje jednoznačné doporučení, kdy transdermální formy používat. Při nasazování medikace záleží pouze na zvážení lékaře, zda zvolí transdermální nebo tabletovou formu. Tabletová forma s sebou nese výhodu snadnějšího užití, někteří senioři mají zejména s tenkými náplastmi fentanylu potíže se správnou aplikací. Náplast musí dosedat celou plochou, nesmí se „krabatit“, aplikuje se na horní polovinu těla. Při odlepování ochranné vrstvy se nesmí sahat na adhezivní vrstvu. Občas mají pacienti i potíže s pamatováním si dnů aplikace. Na druhou stranu jsou náplasťové systémy zatíženy nižším výskytem nežádoucích účinků, zejména v oblasti gastrointestinálního traktu. Použité náplasti je nutné bezpečně skladovat a vracet do lékárny, protože stále obsahují účinnou látku, a jsou popisovány až fatálních případy, kdy zejména děti si aplikovaly již použitou náplast.

Osobně upřednostňuji transdermální formy jako první volbu u seniorů, kde je zabezpečena aplikace druhou osobou. Zde se plně projeví přednosti transdermální aplikační formy – komfortní analgezie při minimálním výskytu nežádoucích účinků.

Literatura

1. Ševčík P, Adam Z. Transdermální buprenorfin. Remedia 2006; 16: 514–521.

2. Hakl M, Ševčík P. Transdermální fentanyly na českém trhu. Remedia 2007;17:390–393.

3. SUKL. Souhrn údajů o přípravku Durogesic. Datum poslední revize 22. 9. 2016.

4. SUKL. Souhrn údajů o přípravku Fentanyl-ratiopharm. 28. 4. 2017.

5. SUKL. Souhrn údajů o přípravku Matrifen. Datum poslední revize 17. 4. 2015.

6. SUKL. Souhrn údajů o přípravku Fenta-hexal. Datum poslední revize.

7. Clark AJ, Ahmedzai SH, Allan LG, et al. Efficacy and safety of transdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in patients with cancer and chronic non-cancer pain. Curr Med Res Opin 2004;20:1419–1428.

8. Clark AJ, Allan LG, Horbay GLA, et al. Transdermal fentanyl (TDF) is significantly better than sustained release morphine (SRM) in managing chronic pain: a meta-analysis in cancer and in chronic non-cancer pain. J Pain 2004;5:S1.

9. Doležal T, Hakl M, Kozák J, et al. Metodické pokyny pro farmakoterapii akutní a chronické nenádorové bolesti. Farmakoterapie 2006;3: 287–296.

10. SUKL. Souhrn údajů o přípravku Transtec. Datum poslední revize 29. 3. 2006.

11. Atkinson RE, Schofield P, Mellor P. The efficacy in sequential use of buprenorphine and morphine in advanced cancer pain. In: Doyle D (ed.). Opioids in the treatment of cancer pain; International Congress and Symposium Series; London: Royal Society of Medicine Services; 1990:81–87.

12. Bach V, Kamp-Jensen M, Jensen NH, Eriksen J. Buprenorphine and sustained release morphine – effect and side-effects in chronic use. The Pain Clinic 1991;4:7–93