Neuropatická bolest - definice, patofyziologie, farmakoterapie

doc. MUDr. Jiří  Kozák Ph.D.
Centrum  pro léčení a výzkum bolestivých stavů  při Klinice  rehabilitace a tělovýchovného lékařství  2.LF UK a FN v Motole
 

Podle Deklarace  EFIC (The European Federation of International Association for the Study of Pain) je „bolest významným zdravotním problémem v Evropě“. Zatímco akutní bolest může být považována za symptom onemocnění či poranění, chronická bolest představuje specifický zdravotní problém, onemocnění „sui generis“ (citace Deklarace EFIC). Právě neuropatická bolest představuje často refrakterní formu chronické bolesti.

Definice neuropatické bolesti:

Definice neuropatické bolesti (NB) v posledních desetiletích prodělala mnoho faktických i formálních změn, všechny definice se shodují v tom, že se jedná o bolest generovanou nervovým systémem. Definice IASP (International  Association for  the Study of Pain) z roku 1994 poukazovala na postižení nebo dysfunkci nervového systému. Tato definice se postupem času ukázala jako nedostatečná. Diagnostika NB se aktuálně více  zaměřuje  na klinická neurologická vyšetření, zejména na hodnocení poruch čití a vyšetření  pomocná.

Nová definice dle Treedeho vychází ze skutečnosti, že  NB vzniká z onemocnění (postižení) somatosenzorické části nervového systému. Zavádí se také nové diagnostické kategorie NB.

Definice neuropatické bolesti (Treede a spol., 2008, Bednařík,2011):

Jde o klinický syndrom, který je přítomen s různou prevalencí u nemocí a lézí periferní
a centrální nervové soustavy. Původní definice neuropatické bolesti (definice IASP) jako bolesti vyvolané nebo způsobené lézí či dysfunkcí nervového systému byla nahrazena novelizovanou definicí charakterizující neuropatickou bolest jako přímý důsledek léze nebo nemoci postihující somatosenzitivní systém. Vzniká postižením zejména tenkých senzitivních nervových vláken o průměru < 7 µm (málo myelinizovaných typu Aδ a nemyelinizovaných typu C – neuropatie tenkých vláken) a spino-thalamo-kortikální dráhy, které se významně podílejí na percepci bolesti. Vzhledem k předpokládaným odlišným mechanizmům je doporučováno zásadně odlišovat periferní a centrální neuropatickou bolest. Narozdíl od nociceptivní bolesti nevyžaduje neuropatická bolest stimulaci nocisenzorů, i když současná stimulace může bolest zvýrazňovat. Termín neuralgie, resp. neuralgická bolest se používá pro bolest, nejčastěji záchvatového charakteru, v distribuční zóně senzitivního nervu.

Diagnostická kritéria neuropatické bolesti, upraveno dle European Federation of Neurological Societes (EFNS):

1. charakter a distribuce bolesti odpovídá NB
2.  přítomnost léze nebo nemoci postihující periferní nebo centrální somatosenzitivní systém
3. průkaz přítomnosti pozitivních a negativních příznaků postihující některou ze senzitivních modalit přenášených somatosenzitivním systémem a odpovídajících základnímu onemocnění či lézi
4. průkaz etiologicky relevantní choroby nebo léze somatosenzitivního systému v distribuci odpovídající NB pomocí konfirmačních testů

Kritéria 1. a 2. jsou zjišťována anamnesticky, kritérium 3. pomocí klinického vyšetření a konfirmačních testů a kritérium 4. pomocí konfirmačních testů. Pozitivita kritéria 1. a 2. odpovídá možné diagnóze NB, pozitivita 1., 2. a 3. nebo 4. kritéria diagnóze pravděpodobné NB a pozitivita všech kritérií (1.- 4.) diagnóze jisté.

Charakteristiky NB:

• NB je charakterizovaná  jako  trvalá a záchvatovitá, u závažnějších stavů se její modality  kombinují
• je lokalizovaná povrchově, může se však projevit i v hloubce, nejčastěji u neohraničené NB centrálního původu
• bývají poruchy tepelného čití, např. chladová alodynie v kombinaci s další senzitivní poruchou
• NB je líčena jako velmi intenzivní, nesnesitelná, s výraznou afektivní složkou, při chronifikaci se vyskytují  závažné depresivní stavy většinou dříve než u bolestí nociceptivního původu
• intenzita bolesti se může zesilovat pohybem, někdy však i klidem postižené končetiny a části těla, dále i různými druhy zátěže, typicky emočními vlivy
• je přítomno více typů bolesti a bolest se mění v čase

NB dělíme dle různých kritérií, můžeme ji rozdělovat i podle původu postižení na NB z přímého postižení (např. traumatu, operace, komprese, eventuelně nádorové infiltrace) a nepřímého působení(z toxického vlivu různých látek, ev. při metabolických poruchách).

Epidemiologie NB:

Výskyt pacientů s NB v centrech léčby bolesti se odhaduje na 25 %, prevalence NB v populaci se pohybuje kolem 1 %. Prevalence se zvyšuje s věkem, odhaduje se až 50 % výskytu NB ve věku nad 70 let. Je zřejmá souvislost jejího výskytu s metabolickými polyneuropatiemi, typicky diabetickou,  50 % pacientů s diabetem starších 60 let trpí polyneuropatií.

Závažný výskyt NB je popisován u infekčních onemocnění periferního nervového systému (u 30 % pacientů v manifestní fázi HIV, u neuroboreliózy a herpes zoster). Centrální neuropatická bolest bývá méně časti diagnostikována, než NB periferního původu. Přesto je prokázán vysoký výskyt centrální NB např. u  syringomyelie v 75 % postižených pacientů a až u 30 % osob s roztroušenou sklerózou. Udává se i 8 % výskyt centrální NB po prodělané ischemické CMP. Zde je pravděpodobné, že výskyt je podstatné vyšší vzhledem ke skutečnosti, že v klinickém praxi je přednostně hodnoceno a léčeno motorické postižení.

Základní typy NB dle klinických projevů:

Klinicky je hodnocena NB ve dvou základních projevech, vyskytuje se jako spontánní, stimulovaná, nebo v kombinaci.

Spontánní NB:

Je přítomna trvale, nebo převážnou část dne a její intenzita může kolísat. Někdy se vyskytuje intermitentní průběh, kde bolest má epizodický charakter s paroxyzmálními projevy.

Deskriptory spontánní NB pozitivních senzitivních symptomů:

• pálivá bolest (,,burning feet“)
• bolestivý chlad (,,painful cold“)
• pocit elektrických výbojů (,,electric shocks“)
• brnění (,,tingling“)
• mravenčení (,,pins and needles“)
• tupost (,,numbness“)
• svědění (,,itching“)

Stimulovaná NB:

Nejčastějšími termíny u stimulované NB jsou alodynie (bolest vyvolaná podnětem, který normálně bolest nevyvolává) a hyperalgezie (zvýšená citlivost na bolestivé stimuly nadprahové intenzity, bolest je vyšší intenzity, než je obvyklé).

Symptomatologie NB:

Základní symptomatologií, která svědčí o NB jsou negativní a pozitivní symptomy. Z negativních např. hypestezie, anestezie, u pozitivních to mohou být bolestivé syndromy hyperestezie a alodynie, jak je výše uvedeno, nebo méně bolestivé či nebolestivé příznaky – parestezie, dysestezie. U spontánní NB jsou intenzivní projevy (palčivá a bodavá bolest) přenášeny vlákny Aδ  a C, méně intenzivní projevy dysestezie a parestezie vláky Ab. U stimulované neuropatické bolesti je hyperalgezie přenášena vlákny Aδ a C a alodynie vlákny Ab.

Přehled patofyziologických mechanizmů NB dle úrovně postižení nervových struktur:

U periferního nervového vlákna se jedná o ektopické výboje, které nejčastěji vycházejí z místa postižení nervu. V místě postižení vznikají větvení nervových výběžků (sprouting), je popisováno i paralelní prorůstání mezi jednotlivými vlákny (efapse). V místě postižení je typická hypersensitivita na mechanické, termické a chemické podněty při uvolnění různých druhů účinných látek (např. cytokinů, nervových růstových faktorů a dalších).

Na úrovni spinálního ganglia se projevuje spontánní nocicepční aktivita a navyšování vyvolaných odpovědí na příchozí podněty. Sympatická vlákna jsou v kontaktu s primárními aferentními vlákny a vyvolané odpovědi významně potencují.

Na míšní úrovni vzniká centrální senzitizace – zesilování všech „převodních“ mechanismů z periferie, zejména při dlouhodobé stimulaci, rozšiřují se recepční pole a dochází k prorůstání silně myelinizovaných aferentních vláken do Substantia Gelatinosa Rolandi. Vlivem těchto změn dochází i k funkční reorganizaci v oblasti zadních rohů míšních. K centrální senzitizaci také přispívá současné oslabení descendentních inhibičních mechanismů.

Terapie NB:

Základní principy farmakoterapie dle etiologie NB (upraveno dle EFNS a Bednaříka, 2011)

Fáze farmakoterapie:

• diagnóza syndromu NB, stanovení jeho etiologie
• zahájení kauzální léčby dle etiologie, pokud je možná
• rozhodnutí o zahájení symptomatické farmakoterapie NB. Léčba je vhodná v případě, když intenzita NB je pacientem vnímaná jako alespoň střední intenzity, způsobuje utrpení pacienta nebo snižuje kvalitu jeho života
• volba vhodného léku 1. volby s přihlédnutím k etiologii a komorbiditám
• zhodnocení efektu léčby pomocí některé z validovaných škál a s přihlédnutím k jejím nežádoucím účinkům
• v případě neúčinnosti zavedené léčby (obvykle < 30 % redukce intenzity bolesti) zvolit další lék 1. nebo další volby
• při částečné účinnosti zavedené léčby (intenzita bolesti zůstává > 4/10) přidat
  ke stávající medikaci další lék 1. nebo další volby
• v případě účinnosti zavedené léčby (intenzita bolesti poklesla na < 3/10) a její dobré snášenlivosti v této léčbě pokračovat
• při neúčinnosti farmakoterapie nebo neakceptovatelných nežádoucích účinků zvážit možnosti nefarmakologické léčby NB
• pokud je farmakoterapie NB účinná, je nutné periodicky přehodnocovat nutnost jejího pokračování (s přihlédnutím k předpokládanému přirozenému průběhu a prognóze primárního onemocnění či léze) a při příznivém průběhu se pokusit léčbu ukončit

Základem léčby NB je farmakoterapie, pro její správné nasazení  je důležité správně zhodnotit etiopatogenezi bolestivého stavu a rozlišit nociceptivní a neuropatickou bolest. Mnohé preparáty běžně používané u nociceptivní bolesti (paracetamol, nesteroidní antirevmatika) mají malý nebo žádný efekt na čistě  NB. Jedná se zejména o ty případy,  kde NB postrádá nociceptivní postižení (např. přerušení v průběhu nervu). K farmakoterapii chronické NB se používají hlavně preparáty ze skupiny antidepresiv a antikolvuziv. Při menším efektu těchto lékových skupin nebo při potřebě navýšení analgetického účinku, ev. při podílu nociceptivní komponenty  bolesti  se přidávají  běžná periferní analgetika a při silné bolesti i  opioidové preparáty . Ze skupiny slabých opioidů je preferován tramadol, ze skupiny silných opioidů zejména oxykodon a tapentadol. Antidepresiva (AD) patří k základním preparátům na léčbu NB. V metaanalýze na více než 5 000 pacientů v USA  byla prokázána jejich efektivita ve 40 – 70 % případech u NB. Vysoká efektivita byla zaznamenána zejména u tricyklických antidepresiv a antidepresiv typu SNRI, dle hodnocení NNT (Number Needed to Treat) stupněm 2. U antidepresiv typu SSRI je jejich analgetické působení na NB nízké,  dle NNT pouze na stupni 6 (čím vyšší číslo tím menší efektivita). Analgetický efekt antidepresiv není závislý na jejich antidepresivním působení a nastupuje většinou dříve (do 10 dnů), nástup antidepresivního účinku  se odhaduje na 14 dní až tři týdny. AD v  analgetické indikaci se používá i u pacientů bez známek deprese a úvodní dávkování na NB je mnohem nižší, než u primárně psychiatrických onemocnění. Hlavní žádoucí efekt AD při této léčbě je ovlivnění descendentích inhibičních drah bolesti působením na noradrenalin, serotonin (re-uptake inhibitors). Hlavními představiteli a nejužívanějšími preparáty z této skupiny jsou amitriptylin, který má sedativní účinek a proto se preferuje jeho podání na noc, ev. nortriptylin, který se vzhledem ke svém budivému efektu na noc nedoporučuje. Originální český preparát dosulepin je dobře tolerován i geriatrickými pacienty, má navíc spolehlivý anxiolytický účinek. Stále častěji jsou používány modernější AD preparáty ze skupiny SNRI, které mají srovnatelnou účinnost s tricyklickými AD, ale vykazují podstatně méně nežádoucích účinků. Představiteli této skupiny jsou venlafaxin a duloxetin.

Druhou nejužívanější skupinou v antineuralgické farmakoterapii jsou antikonvulziva. Dlouhodobě užívaný karbamazepin se již užívá pouze u omezeného počtu indikací pro závažné lékové interakce, hlavně  centrální toxicitu a výskyt toxoalergickým exantémů. Stále je doporučován k diferenciální diagnóze i léčbě  neuralgie trigeminu a pro svůj účinek na ostrou paroxyzmální bolest při neztišitelné NB. Nejvíce jsou aktuálně používány 2 preparáty, které mají podobný mechanismus účinku, jedná se o gabapentin s dávkováním 3x denně a derivát gabapentinu -  pregabalin, který se dávkuje 2x denně. Z dalších preparátu, které jsou doporučované k léčbě neuropatické bolesti a jsou účinné u některých typů NB jsou blokátory natriových  kanálů (lokální anestetika, některá antikonvulziva), α 2agonisté (klonidin), myorelaxancia (baklofen, tizanidin), blokátory NMDA receptorů (ketamin) a kortikosteroidy. V posledních letech je dostupná i lokální farmakologická léčba u perifeních neuropatických bolestí -  lidokainová náplast účinná po nalepení  po dobu 24 hodin a kapsaicinová s 8 % koncentrací účinné látky, která má několikaměsíční, někdy i trvalé analgetické  efekty po jednom nalepení.

Závěr:

Diagnostika i terapie NB doznala v posledních letech mnoha změn. V našem sdělení vycházíme z nové mezinárodně uznávané definice  syndromu NB a z Klinického standardu pro farmakoterapii neuropatické bolesti (Guideline for Pharmacotherapy of Neuropathic Pain), který vznikl pod vedením prof. Bednaříka a ve spolupráci s několika odbornými společnostmi a sekcemi ČLS JEP. Výsledným stavem po zavedení symptomatické farmakoterapie NB by měl být významný ústup  a zlepšení kvality života. Přetrvávání NB větší než minimální intenzity (>4/10 NRS), vede k významnému zhoršení kvality života.

Standard zmiňuje zásady etiopatogeneze  NB a farmakologické léčby, nicméně je zřejmé, že vzhledem k závažnosti NB je vhodné už od prvních známek progrese onemocnění používat multidisciplinární terapeutické postupy včetně psychologicko- psychiatrických, rehabilitačních,  alternativních i invazivních  metod.